Farmacología pulmonar
Farmacología pulmonar
Ajusto video 1.2 Explicación del funcionamiento respiratorio.
La farmacología pulmonar trata de comprender la forma en que actúan los fármacos sobre los pulmones y el tratamiento farmacológico de las enfermedades pulmonares. Gran parte de la farmacología pulmonar analiza los efectos de los medicamentos sobre las vías respiratorias y la terapia de la obstrucción de las vías respiratorias, en particular el asma y la COPD, que se encuentra entre las enfermedades crónicas más comunes en el mundo.
Gran parte de la farmacología pulmonar analiza los
efectos de los medicamentos sobre las vías respiratorias y la terapia de la
obstrucción de las vías respiratorias, en particular el asma y la COPD, que
se encuentra entre las enfermedades crónicas más comunes en el mundo.
ajusto video 1.2 introducción sobre el asma.
El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias
que se caracteriza por la activación de los mastocitos, la infiltración de eosinófilos, linfocitos T auxiliadores de tipo 2 (TH2) y linfocitos innatos de tipo 2
(ILC2) (Barnes, 2011b; Lambrecht y Hammad, 2015).
El aumento en el número de los mastocitos en el músculo liso de las
vías respiratorias es una característica del asma.
Muchos de los síntomas del asma se deben a la contracción del músculo
liso de las vías respiratorias y, por tanto, los broncodilatadores son importantes para aliviar los síntomas.
El mecanismo de la inflamación crónica en el asma no se comprende
por completo. Tal vez el estímulo inicial sea la exposición a alérgenos, pero
parece volverse autónomo, de forma que el asma es, en esencia, incurable.
La inflamación puede estar orquestada por células dendríticas, pues son
las que regulan a las células TH2 que dan origen a la inflamación eosinofílica y también a la formación de IgE por los linfocitos B.
El epitelio de las vías respiratorias desempeña un papel importante a
través de la liberación de múltiples mediadores inflamatorios y mediante
la liberación de factores de crecimiento en un intento por reparar el daño
causado por la inflamación.
El asma generalmente comienza en la primera
infancia, luego puede desaparecer durante la adolescencia y reaparecer
en la edad adulta. Se caracteriza por la obstrucción variable del flujo de
aire y, por lo general, muestra una buena respuesta terapéutica a broncodilatadores y corticosteroides.
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) implica la inflamación del tracto respiratorio.
La inflamación afecta de manera predominante a las vías respiratorias de pequeño calibre y da origen a estrechamiento y fibrosis progresivas de estas (bronquiolitis obstructiva crónica) y destrucción del parénquima pulmonar con destrucción de las paredes alveolares (enfisema) (figura 40-2) (Barnes et al., 2015).
Los broncodilatadores reducen el atrapamiento de aire al dilatar las vías periféricas y son la base del tratamiento en la COPD. En contraste con el asma, la obstrucción del flujo de aire en la COPD tiende a ser progresiva.
A diferencia del asma, la inflamación en pacientes con COPD es,
en gran parte, resistente a corticosteroides, y actualmente no existen tratamientos antiinflamatorios efectivos. Muchos pacientes con COPD tienen
comorbilidades, que incluyen cardiopatía isquémica, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, diabetes, osteoporosis, pérdida del músculo
esquelético, depresión, enfermedad renal crónica y anemia (Barnes y Celli, 2009).
video 1.3 breve explicacion sobre la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Los medicamentos pueden administrarse a los pulmones por vía oral o
parenteral y también por inhalación. La elección depende del medicamento y de la enfermedad respiratorio.
La inhalación es el modo preferido de administración de
muchos medicamentos con un efecto directo en las vías respiratorias,
particularmente para el asma y la COPD (Sanchis et al., 2013).
Es la única
forma de administrar algunos medicamentos, como el cromoglicato sódico y los fármacos anticolinérgicos, y es la vía preferida para la administración de agonistas β2 y corticosteroides para reducir los efectos secunda sistémicos.
Tamaño de la partícula
El tamaño de las partículas por inhalación es de crucial importancia para
determinar el sitio de depósito en el tracto respiratorio. El tamaño óptimo
para que las partículas se asienten en las vías respiratorias es de 2-5 μm
de MMAD.
Las partículas más grandes se asientan en las vías respiratorias superiores, mientras que las partículas más pequeñas permanecen
suspendidas y, por tanto, son exhaladas.
Farmacocinética: Del total del fármaco administrado, sólo 10-20% ingresa a las vías respiratorias inferiores con un pMDI convencional. Los fármacos se absorben
del lumen de la vía aérea y tienen efectos directos sobre las células blanco
de las vías respiratorias.
Los medicamentos pueden absorberse hacia la
circulación bronquial y más tarde distribuirse a regiones más periféricas de las vías respiratorias.
La distribución pulmonar más extensa de un fármaco
con un MMAD más pequeño aumenta el depósito alveolar y, por tanto,
es probable que aumente la absorción en los pulmones hacia la circulación general, lo que ocasionaría más efectos secundarios sistémicos.
Dispositivos para el suministro
Inhaladores presurizados de dosis medidas (pMDI). Los medicamentos son impulsados desde un contenedor en el pMDI con la ayuda de un propelente, anteriormente con un clorofluorocarbono (freón), hoy en día reemplazado por un HFA que es “amigable con la capa de ozono”. Estos dispositivos son convenientes, portátiles y normalmente proporcionan 50-200 dosis del medicamento.
Cámaras espaciadoras. Los dispositivos espaciadores de gran volumen
entre el pMDI y el paciente reducen la velocidad de entrada de las partículas a las vías respiratorias superiores y el tamaño de las partículas, al
permitir la evaporación del líquido propelente.
Esto reduce la cantidad
de fármaco que afecta a la orofaringe y aumenta la proporción inhalada hacia las vías respiratorias inferiores.
Los medicamentos también pueden administrarse como un polvo seco utilizando dispositivos que dispersan un polvo fino por la turbulencia de aire inducida en la inhalación.
A los niños menores de 7 años les resulta difícil usar un DPI. Los DPI se han desarrollado para administrar péptidos y proteínas, como la insulina, por vía sistémica, pero han demostrado ser problemáticos debido a la consistencia de la dosificación.
Nebulizadores. Se dispone de dos tipos de nebulizadores. Los nebulizadores de chorro utilizan el flujo de gas (aire u oxígeno), mientras que los nebulizadores ultrasónicos utilizan un cristal piezoeléctrico que vibra rápidamente
y, por tanto, no requieren una fuente de gas comprimido.
El medicamentó nebulizado puede inspirarse durante la respiración del volumen circulante, y es posible administrar dosis mucho más alta comparación con un pMDI.
Vía oral: Los medicamentos para el tratamiento de enfermedades pulmonares también pueden administrarse por vía oral. La dosis oral es mucho más alta
que la dosis inhalada requerida para lograr el mismo efecto (generalmente
en una proporción de aproximadamente 20:1), por lo que los efectos secundarios sistémicos son más comunes.
Vía parenteral: La vía intravenosa debe reservarse para el suministro de medicamentos
en el paciente gravemente enfermo, que no puede absorber los fármacos
del tracto GI. Los efectos secundarios son por lo general frecuentes, debido a las altas concentraciones plasmáticas.
Los fármacos broncodilatadores relajan el músculo liso contraído de las
vías respiratorias in vitro y provocan la reversión inmediata de la obstrucción de las vías respiratorias en el asma in vivo (Cazzola et al., 2012). También previenen la broncoconstricción (y de ese modo proporcionan
broncoprotección).
Las tres clases principales de broncodilatadores que
están en uso clínico en la actualidad son:
• Agonistas adrenérgicos β2 (simpaticomiméticos).
• Teofilina (una metilxantina).
• Agentes anticolinérgicos (antagonistas de los receptores muscarínicos).
Los fármacos como el cromoglicato sódico, que previenen la broncoconstricción, no tienen acción broncodilatadora directa y son ineficaces
una vez que se ha producido la broncoconstricción. Los antiLT (antagonistas de los receptores de LT e inhibidores de la 5’-lipooxigenasa) tienen
un pequeño efecto broncodilatador en algunos pacientes asmáticos y parecen prevenir la broncoconstricción.
Los agonistas β2 inhalados son el tratamiento broncodilatador de elección en el asma, porque son los broncodilatadores más eficaces y tienen
efectos secundarios mínimos cuando se usan correctamente.
El desarrollo de agonistas β2 se basa en sustituciones en la estructura de
la catecolamina de norepinefrina y epinefrina (véanse los capítulos 8 y
12).
El anillo catecol se compone de grupos hidroxilo en las posiciones 3
y 4 del anillo de benceno.
La norepinefrina difiere de la epinefrina sólo
en el grupo amino terminal; en general, la modificación adicional en este
sitio confiere selectividad de receptor β.
Los fármacos selectivos β2 inhalados en uso clínico hasta la fecha tienen
una duración de acción similar (3-6 h).
Los LABA inhalados, el salmeterol y el formoterol, tienen un efecto de
duración mucho más prolongada y proporcionan broncodilatación y
broncoprotección por más de 12 h (Cazzola et al., 2013b).
El formoterol
tiene sustituciones voluminosas en la cadena alifática y su lipofilicidad es
moderada, lo que parece mantener al fármaco en la membrana cerca del
receptor, de forma que se comporta como fármaco de liberación lenta.
El
salmeterol tiene una cadena alifática larga y su larga duración puede deberse a la unión a receptores en la hendidura sináptica del receptor (“existió”) que ancla el fármaco en la hendidura.
La ocupación de receptores β2 por agonistas da como resultado la activación de la vía Gs-adenililciclasa-cAMP-PKA, dando origen a eventos de
fosforilación que conducen a la relajación del músculo liso bronquial.
Los agonistas β2 también pueden causar broncodilatación indirectamente al inhibir la
liberación de mediadores de broncoconstricción de células inflamatorias
y de neurotransmisores de broncoconstricción de los nervios de las vías respiratorias.
Algunos mecanismos son:
• Prevención de liberación de mediadores a partir de mastocitos pulmonares humanos aislad.
• Prevención de la fuga microvascular y, por tanto, desarrollo de edema
de la mucosa bronquial después de la exposición a mediadores, como
histamina, LTD4 y prostaglandina D2.
• Aumento de la secreción de moco en las glándulas submucosas y del
transporte de iones a través del epitelio de las vías respiratorias (puede
mejorar la eliminación mucociliar, revertir la eliminación defectuosa
que se encuentra en el asma).
Efectos antiinflamatorios
Aún es tema de debate si los agonistas β2 tienen efectos antiinflamatorios
en el asma. Los efectos inhibidores de los agonistas β2 sobre la liberación
de mediadores por los mastocitos y la fuga microvascular son claramente
efectos antiinflamatorios, lo que sugiere que los agonistas β2 pueden modificar la respuesta inflamatoria aguda.
Agonistas β2 de acción corta. Los SABA inhalados son los broncodilatadoras más utilizados y efectivos en el tratamiento del asma, debido a su
antagonismo funcional de la broncoconstricción. Cuando se inhalan de
un pMDI o un DPI, son convenientes, fáciles de usar, de inicio rápido y
sin efectos secundarios sistémicos significativos.
Estos agentes son efectivos para proteger contra diversos factores desencadenantes del asma, como ejercicio, el aire frio y lo alegernos.
La vía de
administración por nebulización es más fácil y más segura que la administración vía intravenosa y tan eficaz como aquella.
Los agonistas β2 orales se indican ocasionalmente como broncodilatadoras adicionales. Las preparaciones de liberación lenta (p. ej., albuterol
y bambuterol de liberación lenta [no disponibles en Estados Unidos])
pueden estar indicadas en el asma nocturna; sin embargo, estos agentes
tienen un mayor riesgo de efectos secundarios.
Agonistas β2 inhalados de acción prolongada. Los LABA como el salmeterol, el formoterol y el arformoterol han demostrado ser un avance significativo en el tratamiento del asma.
Estos medicamentos tienen una acción broncodilatadora de más de 12 h y también protegen contra
la broncoconstricción durante un periodo similar (Cazzola et al., 2013b).
Los LABA de una vez al día, tales como el indacaterol, el vilanterol y el olodaterol, con una duración de más de 24 h, se han desarrollado ahora y son más efectivos en pacientes con COPD que los LABA de
dos veces al día y los SABA más frecuentes.
Se ha demostrado que existe tolerancia a los efectos broncodilatadores
del formoterol, además de un efecto broncoprotector del formoterol y el
salmeterol, pero su importancia clínica es dudosa.
El formoterol tiene un inicio de
acción más rápido y es un agonista casi completo, mientras que el salmeterol es un agonista parcial con un inicio de acción más lento.
En la COPD, los LABA son broncodilatadores efectivos que se pueden
usar solos o en combinación con anticolinérgicos o ICS. Los LABA mejoran los síntomas y la tolerancia al esfuerzo, al reducir el atrapamiento de
aire y las exacerbaciones.
Inhaladores combinados. Los inhaladores combinados que contienen
LABA y un corticosteroide (p. ej., fluticasona/salmeterol, budesonida/formoterol) se utilizan hoy en día ampliamente en el tratamiento del asma y
COPD.
Los inhaladores combinados son ahora la terapia
preferida para los pacientes con asma persistente. Estos inhaladores de
combinación también son más efectivos en pacientes con COPD que un
LABA y un ICS solos, pero los mecanismos que explican esta interacción
beneficiosa son menos conocidos que en los pacientes con asma.
Agonistas β2 estereoselectivos. El albuterol es una mezcla racémica de
isómeros R-activos y S-inactivos. Aunque el R-albuterol (levalbuterol) fue
más potente que el R/S-albuterol racémico en algunos estudios, las respuestas de dosis cuidadosas no mostraron ninguna ventaja en términos
de eficacia y ninguna evidencia de que el S-albuterol sea perjudicial en
pacientes asmáticos (Lotvall et al., 2001).
Polimorfismos de los receptores β2. Se han descrito varios polimorfismos
de un solo nucleótido y haplotipos de ADRβ2 humano, que afectan la
estructura de los receptores β2.
Las variantes comunes son Gly16Arg y
Gln27Glu, que tienen efectos in vitro sobre la desensibilización de los receptores, pero los estudios clínicos han mostrado efectos inconsistentes
en las respuestas broncodilatadoras a SABA y LABA (Hawkins et al., 2008).
Efectos secundarios. Los efectos no deseados están relacionados con la
dosis y se deben a la estimulación de los receptores β extrapulmonares.
Los efectos secundarios no son comunes con el
tratamiento inhalado, pero son bastante frecuentes con la administración oral o intravenosa.
• El temblor muscular debido a la estimulación de los receptores β2 en el
músculo esquelético es el efecto secundario más común. Puede ser
más problemático en pacientes de edad avanzada y, por tanto, es un
problema más frecuente en personas con COPD.
• La taquicardia y las palpitaciones se deben a la estimulación cardiaca
refleja secundaria a la vasodilatación periférica, por estimulación directa de los receptores β2 auriculares (el corazón humano tiene una
proporción relativamente alta de receptores β2, y posiblemente también de la estimulación de los receptores β1 miocárdicos cuando la dosis de agonistas β2 aumenta.
• La hipopotasemia es un efecto secundario potencialmente serio. Se
debe a la estimulación de la entrada de potasio al interior del músculo
estriado por los receptores β2, que puede ser secundaria a un aumento
en la secreción de insulina.
• La pérdida de la relación ventilación-perfusión V/Q es ocasionada por vasodilatación pulmonar en vasos sanguíneos previamente contraídos
por la hipoxia, lo que provoca el cortocircuito de sangre hacia regiones
mal ventiladas con reducción en la tensión arterial de oxígeno.
• Los efectos metabólicos (aumento de ácidos grasos libres, insulina, glucosa, piruvato y lactato) generalmente se observan sólo después de
dosis sistémicas grandes.
Tolerancia.
El tratamiento continuo con un agonista a menudo conduce a la tolerancia, que puede deberse a la regulación descendente de los receptores. La tolerancia de la respuesta no respiratoria mediada por receptores β2, tales como temblores y respuestas cardiovasculares y metabólicas, se inducen fácilmente en sujetos sanos y asmáticos.
En pacientes asmáticos, por lo común no se observa la tolerancia a los efectos
broncodilatadores de los agonistas β2.
La razón para esta resistencia relativa de las respuestas β2 en el músculo liso de las vías
respiratorias a la desensibilización sigue siendo incierta, pero puede reflejar la gran reserva de receptores: más de 90% de los receptores β2 pueden perderse sin ninguna reducción en la respuesta de relajacion.
Seguridad a largo plazo. Debido a una posible relación entre la terapia
farmacológica adrenérgica y el aumento de las muertes por asma en varios países durante la década de 1960, surgieron dudas sobre la seguridad
a largo plazo de los agonistas β.
Un agonista β2 particular, el fenoterol, se
relacionó con el incremento de las muertes por asma en Nueva Zelanda
a principios de la década de 1990, porque se observaron más casos de
muertes cuando se prescribía fenoterol en comparación con un grupo
testigo comparable (Beasley et al., 1999).
El riesgo fue mayor con fenoterol, pero cuando se
ajustó la dosis a la dosis equivalente de albuterol, no hubo diferencia significativa en el riesgo para estos dos fármacos.
Los agonistas β continuarán siendo los broncodilatadores de elección para el asma, porque son efectivos en todos los pacientes y tienen pocos o
ningún efecto secundario cuando se usan en dosis bajas. Cuando se utilizan según se requiera para el control de los síntomas, los agonistas β2
inhalados parecen seguros.
El uso de grandes dosis de agonistas β2 inhalados indica un control del asma inadecuado; tales pacientes deben ser
evaluados y se deben usar medicamentos apropiados para el control.
Los LABA son una opción útil para el control a largo plazo en el asma y la
COPD.
Existen pocas ventajas de mejorar la selectividad de los receptores β2, porque la mayoría de los efectos secundarios de estos agentes se deben a la estimulación de los receptores β2 (temblor muscular, taquicardia, hipopotasemia).
Los agonistas β2 inhalados una vez al día son útiles en pacientes con COPD y puede dos una vez al día son útiles en pacientes con COPD y pueden tener efectos aditivos con los LAMA.
Las metilxantinas, como la teofilina, que están relacionadas con la cafeína, se han usado en el tratamiento del asma desde 1930, y la teofilina
todavía se usa ampliamente en los países en desarrollo porque es barata.
La teofilina se volvió más útil con la introducción de preparaciones de
liberación lenta confiables.
En pacientes con asma grave y COPD, sigue siendo un medicamento eficaz como eficaz como terapia complementaria (Barnes, 2013c).
La teofilina es una metilxantina de estructura similar a las xantinas dietéticas comunes: cafeína y teobromina.
El mecanismo de acción de la teofilina es aún incierto. Además de su acción broncodilatadora, la teofilina tiene muchos efectos no broncodilatadores dores que pueden ser relevantes para sus efectos en el asma y la COPD.
• Inhibición de PDE. La teofilina es un inhibidor de PDE no selectivo, pero el grado de inhibición es relativamente mínimo a concentraciones de teofilina que se encuentran dentro del rango terapéutico. La inhibición de PDE y la elevación concomitante de cAMP celular y GMP cíclico probablemente expliquen la acción broncodilatadora de la teofilina.
• Antagonismo de los receptores de adenosina. La teofilina antagoniza los
receptores de adenosina a concentraciones terapéuticas. La adenosina
causa broncoconstricción en las vías respiratorias de pacientes asmáticos al liberar histamina y LT.
• Liberación de interleucina 10. La IL-10 tiene un amplio espectro de efectos antiinflamatorios, y hay evidencia de que su secreción se reduce en
el asma.
• Efectos en la transcripción de genes. La teofilina previene la translocación
del factor de transcripción proinflamatorio NF-κB en el núcleo, reduciendo potencialmente la expresión de genes inflamatorios en el asma
y la COPD (Ichiyama et al., 2001).
• Efectos en la apoptosis. La supervivencia prolongada de los granulocitos
debida a una reducción en la apoptosis puede ser importante para
perpetuar la inflamación crónica en el asma (eosinófilos) y la COPD
(neutrófilos).
• Activación de la histona deacetilasa. El reclutamiento de HDAC2 por
parte de los receptores GRS desactiva los genes inflamatorios.
Efectos de la teofilina en múltiples tipos celulares en las vías respiratorias.
La teofilina tiene un beneficio clínico en el asma y en la COPD a concentraciones plasmáticas de menos de 10 mg/L, lo suficientemente bajas de
tal manera que estos efectos son poco probables y se explican por la acción broncodilatadora de la teofina.
La teofilina tiene efectos antiasmáticos diferentes a la broncodilatación con cifras inferiores a 10 mg/L, de forma que el intervalo terapéutico considerado hoy en día es de 5-15 mg/L.
La dosis de teofilina que debe administrarse para proporcionar estas concentraciones terapéuticas varía
entre los sujetos, fundamentalmente debido a las diferencias en la eliminación del medicamento.
Además, puede haber diferencias en la respuesta broncodilatadora a la teofilina; con broncoconstricción aguda, pueden requerirse concentraciones más altas para producir broncodilatación.
La teofilina se metaboliza en el hígado, principalmente por CYP1A2; innumerables factores influyen en el
metabolismo hepático y la eliminación de la teofilina.
La aminofilina intravenosa, un éster de etileno diamina de teofilina que
es soluble en agua, se ha utilizado durante muchos años en el tratamiento del asma aguda grave. La dosis recomendada es de 6 mg/kg por vía
intravenosa durante 20-30 min, seguida de una dosis de mantenimiento
de 0.5 mg/kg por hora.
Antagonistas colinérgicos muscarínicos
La farmacología básica de los agentes antimuscarínicos se presenta en las fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas y no se recomiendan. En la actualidad están disponibles varias preparaciones de liberación sostenida que son absorbidas a una velocidad constante y proporcionan concentraciones plasmáticas estables durante un periodo de 12-24 h.
En pacientes con asma aguda, la aminofilina intravenosa es menos efectiva que los agonistas β2 nebulizados y, por tanto, debe reservarse para
los pacientes que no responden a los agonistas β o no los toleran. La teofilina no se debe agregar de forma rutinaria a los agonistas β2 nebulizados,
porque no aumenta la respuesta broncodilatadora y puede incrementar
sus efectos secundarios.
La adición de teofilina en dosis
bajas a un ICS, en pacientes que no están controlados adecuadamente,
proporciona un mejor control de los síntomas y de la función pulmonar
que duplicar la dosis de esteroides inhalados (Lim et al., 2001).
Los efectos no deseados de la teofilina generalmente están relacionados
con la concentración plasmática y tienden a ocurrir a una Cp mayor de 15
mg/L.
Los efectos secundarios más comunes son dolor de cabeza, náuseas y vómitos (debido a la inhibición de PDE4), molestias abdominales e
inquietud.
También puede haber una mayor secreción de ácido gástrico (debido a la inhibición de la PDE) y diuresis (debida a la inhibición de los receptores de adenosina.
La teofilina puede provocar trastornos del comportamiento y dificultades de aprendizaje en niños en
edad escolar.
El uso de dosis bajas de teofilina para lograr concentraciones plasmáticas de 5-10 mg/L, evita, en gran medida, los efectos secundarios y las interacciones medicamentos.
Como antagonistas competitivos de la ACh endógena en los receptores
muscarínicos, estos agentes inhiben el efecto directo del constrictor sobre
el músculo liso bronquial mediado por la vía M3-Gq-PLC-IP3-Ca2+.
Los
efectos de ACh en el sistema respiratorio incluyen broncoconstricción y secreción de moco traqueobronquial.
La acetilcolina también se puede liberar de otras células de las vías respiratorias, incluidas las células epiteliales (Wessler y Kirkpatrick, 2008).
Los receptores muscarínicos se
expresan en el músculo liso de las vías respiratorias de pequeño calibre
que no parecen recibir inervación significativa de los nervios colinérgicos; estos receptores pueden ser un mecanismo de estrechamiento colinérgico en las vías respiratorias periféricas que podría ser relevante en la
COPD, en respuesta a la ACh no neuronal sintetizada localmente.
En pacientes asmáticos, los fármacos anticolinérgicos son menos efectivos como broncodilatadores que los agonistas β2 y ofrecen una protección menos eficiente contra los factores desencadenantes bronquiales.
Los anticolinérgicos se usan actualmente como un broncodilatador adicional en pacientes asmáticos no controlada LABA.
Los fármacos anticolinérgicos nebulizados son efectivos en el asma aguda grave, pero
menos efectivos que los agonistas β2.
En el tratamiento agudo y crónico
del asma, los fármacos anticolinérgicos pueden tener un efecto aditivo con los agonistas β2 y, por tanto, deben considerarse cuando el control del asma no es adecuado.
En la COPD, los fármacos anticolinérgicos pueden ser tan eficaces como, o incluso superiores a, los agonistas β.
Opciones terapéuticas
El SAMA bromuro de ipratropio está disponible como un pMDI y como
una preparación nebulizada. El inicio de la broncodilatación es relativamente lento y, por lo común, alcanza su máximo en 30-60 min después
de la inhalación, pero puede persistir durante 6-8 h.
Varios LAMA ahora se han desarrollado a partir del tratamiento de la COPD y, más recientemente, del asma grave. El bromuro de tiotropio es un fármaco anticolinérgico de acción prolongada que es adecuado para una dosis diaria como DPI (spiriva) o a través de un dispositivo mini nebulizador de partícula pequeña, y fue más eficaz que el ipratropio administrado cuatro veces al día en varios estudios; también reduce significativamente las exacerbaciones (Cheyne et al., 2015).
Existen efectos broncodilatadores aditivos entre anticolinérgicos y agonistas β2 en pacientes con COPD, lo que ha llevado al desarrollo de combinaciones de dosis fijas. Las combinaciones de SABA/SAMA, como
albuterol/ipratropio, son populares.
También se han desarrollado inhaladores combinados LABA/LAMA, que incluyen indacaterol/glicopirronio, vilanterol/bromuro de umeclidinio, olodaterol/bromuro de tiotropio (todos de dosis diaria) y formoterol/bromuro de glicopirronio, formoterol/bromuro de aclidinio (dos veces al día) y todos producen mejores beneficios sobre la función pulmonar en comparación con el uso no combinado de LABA o LAMA, aunque pueden no ser claramente beneficiosos en términos de reducción de las exacerbaciones (Calzetta et al., 2016).
Los fármacos anticolinérgicos inhalados son generalmente bien tolerados. Al interrumpir la administración de anticolinérgicos inhalados, se
ha descrito un pequeño aumento de rebote en la capacidad de respuesta
de las vías respiratorias.
Los efectos secundarios sistémicos después de la
administración de un SAMA o un LAMA son poco comunes durante el
uso clínico habitual, porque hay poca absorción sistémica.
Es probable que los inhaladores de combinación fijan LABA/LAMA se
conviertan en los broncodilatadores de elección en pacientes con COPD,
y los LAMA se agregan a las combinaciones de ICS/LABA en el asma
grave. Algunos inhaladores triples que tienen la combinación ICS/LABA/
LAMA, como budesonida/formoterol/glicopirronio, mometasona/indacaterol/glicopirronio y furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol, están en desarrollo para su uso en pacientes con asma severa y superposición de
asma-COPD.
Actualmente, los broncodilatadores más efectivos son los LABA para el
asma y LAMA para la COPD.
Sulfato de magnesio
El sulfato de magnesio (MgSO4) es útil como broncodilatador adicional
en niños y adultos con asma aguda grave. El MgSO4 intravenoso o nebulizado beneficia a adultos y a niños con exacerbaciones graves (FEV1
<30% del valor previsto), mejora la función pulmonar cuando se agrega al
agonista β2 nebulizado y reduce los ingresos hospitalarios (Kew et al.,
2014).
El sulfato de magnesio parece actuar como un broncodilatador y puede reducir las concentraciones citosólicas de Ca2+ en las células del músculo liso de las vías respiratorios.
Los fármacos que abren los canales de K+
como el cromakalim o el levcromakalim (la forma isomérica levo de cromakalim) abren los canales de K+
dependiente de ATP en el músculo liso, lo que conduce a la hiperpolarización de la membrana y la relajación del músculo liso de las vías respiratorias.
El polipéptido intestinal vasoactivo es un péptido de 28 aminoácidos que
se une a dos GPCRs, VPAC1 y VPAC2, los cuales se unen principalmente
a Gs para estimular la vía de adenililciclasa-cAMP-PKA que conduce a la
relajación del músculo liso.
Los receptores de sabor amargo (TAS2R) son GPCR que se expresan en el
músculo liso de las vías respiratorias y median la broncodilatación en respuesta a agonistas, como la quinina y la cloroquina, incluso después de la
desensibilización del receptor β2 (An et al., 2012).
Otros inhibidores de la contracción del músculo liso También se encuentran en desarrollo agentes que inhiben los mecanismos contráctiles en el músculo liso de las vías respiratorias, incluidos los inhibidores de rho cinasa, los inhibidores de la cinasa de cadena ligera de miosina y los inhibidores de miosina.
video de introducción sobre el cortticosteroides.
La introducción de ICS, como una forma de reducir la necesidad y los efectos secundarios de los esteroides orales, ha revolucionado el tratamiento
del asma crónica (Barnes et al., 1998b).
Los corticosteroides entran en las células blanco y se unen a los GR en el
citoplasma. Sólo hay un tipo de GR que se une a los corticosteroides y no existen pruebas de la existencia de subtipos que puedan
mediar en diferentes aspectos de la acción de los corticosteroides (Barnes, 2011a).
Los GR también pueden interactuar con los factores de transcripción
de proteínas y las moléculas coactivadoras en el núcleo y, por tanto, influir en la síntesis de ciertas proteínas, independientemente de cualquier
interacción directa con el DNA.
Los corticosteroides tienen efectos amplios en la transcripción génica, lo
que aumenta la transcripción de varios genes antiinflamatorios y suprime
la transcripción de muchos genes inflamatorios.
Los esteroides tienen efectos inhibidores en muchas células inflamatorias y estructurales que se
activan en el asma y que evitan el reclutamiento de células inflamatorias
hacia las vías respiratorias.
Los esteroides inhiben potentemente la formación de múltiples citosinas inflamatorias, particularmente citocinas liberadas de células TH2. Los
corticosteroides también disminuyen la supervivencia de los eosinófilos
al inducir apoptosis.
Los corticosteroides inhiben la expresión de múltiples genes inflamatorios en las células epiteliales de las vías respiratorias probablemente la acción más importante de los ICS en la supresión de la
inflamación asmática.
Los corticosteroides no tienen efecto directo sobre las respuestas contráctiles del músculo liso de las vías respiratorias; la mejoría en la función
pulmonar después de la administración de ICS se debe, presumiblemente, a un efecto sobre la inflamación crónica de las vías respiratorias, el edema y la hiperreactividad de las vías respiratorias.
Los esteroides potencian los efectos de los agonistas β en el músculo liso
bronquial y previenen y revierten la desensibilización del receptor β en las vías respiratorias in vitro e in vivo (Barnes, 2002; Black et al, 2009).
Los agonistas β2 también mejoran la acción de los GR, ocasionando un
aumento de la translocación nuclear de los receptores GR ocupados por
ligando e incrementando la unión de GR al DNA.
La farmacocinética de los ICS es importante en relación con los
efectos sistémicos (Barnes et al., 1998b).
La fracción de esteroides que se
inhala hacia los pulmones actúa localmente en la mucosa de las vías respiratorias, pero puede absorberse desde las vías, pero puede absorberse desde las vías respiratorias y la superficie alveolar.
Corticosteroides inhalados en el asma
Los corticosteroides inhalados se recomiendan como tratamiento de primera línea para los pacientes con asma persistente.
Los pacientes con COPD a veces responden a esteroides, y es probable
que estos pacientes tengan asma concomitante.
Los esteroides intravenosos están indicados en el asma aguda, si la función
pulmonar se predice en menos de 30%, y en pacientes que no muestran
una mejoría significativa con el agonista β2 nebulizado.
La hidrocortisona es
el esteroide de elección, porque tiene el inicio más rápido (5-6 h después
de la administración), en comparación con 8 h de la prednisolona. Es común administrar hidrocortisona en dosis inicial de 4 mg/kg, seguida de
una dosis de mantenimiento de 3 mg/kg cada 6 h.
La prednisona y la prednisolona son los esteroides orales usados más a
menudo. El efecto beneficioso máximo generalmente se logra con 30-40
mg de prednisona por día, aunque algunos pacientes pueden necesitar
60-80 mg diarios, para lograr el control de los síntomas. La dosis de mantenimiento habitual es de aproximadamente 10-15.
Efectos adversos
Los corticosteroides inhiben la secreción de corticotropina y cortisol por
un efecto de retroalimentación negativa sobre la glándula hipófisis.
La supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) depende de la dosis y generalmente ocurre sólo con dosis de prednisona
mayores a 7.5-10 mg/d.
Los efectos secundarios del tratamiento con corticosteroides orales a
largo plazo incluyen retención de líquidos, aumento del apetito, aumento
de peso, osteoporosis, fragilidad capilar, hipertensión, úlcera péptica,
diabetes, cataratas y psicosis.
La incidencia de efectos secundarios sistémicos después de la administración de los ICS es una consideración importante, especialmente en los
niños (Lipworth, 1999) (tabla 40-4). Los estudios iniciales sugirieron que
la supresión suprarrenal se produjo sólo con dosis inhaladas mayores a 1
500-2 000 μg/d.
Opciones terapéuticas
Ahora están disponibles numerosos ICS, incluidos el BDP, la triamcinolona, la flunisolida, la budesonida, el hemihidrato, el propionato de fluticasona,
el furoato de mometasona, la ciclesonida y el furoato de fluticasona.
En dosis altas (>1 000 μg), la budesonida y el
propionato de fluticasona tienen menos efectos sistémicos que el BDP y
la triamcinolona (no comercializados en Estados Unidos), y se prefieren
en pacientes que necesitan dosis altas de ICS y en niños.
La ciclesonida es otra opción; es un profármaco que se convierte en el metabolito activo
por las esterasas en el pulmón, lo que le confiere una baja biodisponibilidad oral y un alto índice terapéutico (Derendorf, 2007).
El tratamiento temprano con ICS en adultos y niños puede producir mejoría mayor de la función pulmonar que si el tratamiento se retrasa (Busse
et al., 2008), lo que probablemente refleje el hecho de que los corticosteroides pueden modificar el proceso inflamatorio subyacente y prevenir
cambios estructurales (fibrosis, hiperplasia del músculo liso, etc.).
Cromones
Cromolyn sodium (cromoglicato de sodio) es un derivado de la khella (viznaga), un remedio herbolario egipcio, del cual se descubrió que protege contra la exposición a alérgenos sin ningún efecto broncodilatador.
Los inhibidores de la PDE relajan el músculo liso e inhiben las células inflamatorias a través de un aumento en el cAMP celular.
La PDE4 es la
isoforma de PDE predominante en células inflamatorias, incluidos los
mastocitos, los eosinófilos, los neutrófilos, los linfocitos T, los macrófagos
y las células estructurales, tales como nervios sensoriales y células epiteliales (Hatzelmann et al., 2010), lo que sugiere que los inhibidores de
PDE4 podrían ser útiles como un tratamiento antiinflamatorio, tanto en el asma como en la COPD.
Tanto los antihistamínicos H1 como los antiLT se han aplicado a la enfermedad de las vías respiratorias, pero su beneficio adicional sobre los agonistas β2 y los corticosteroides es leve (Barnes, 2004; Barnes et al., 1998a).
La histamina imita muchas de las características del asma y se libera de los
mastocitos en las respuestas asmáticas agudas, lo que sugiere que los antihistamínicos pueden ser útiles en la terapia del asma.
Los antihistamínicos más nuevos, que incluyen
la cetirizina y la azelastina, tienen algunos efectos beneficiosos, pero esto
puede no estar relacionado con el antagonismo de los receptores H1. Los
antihistamínicos no se recomiendan en el tratamiento sistemático del asma.
Existe considerable evidencia de que en el asma se producen LTc-cis y
que tienen efectos potentes sobre la función de las vías respiratorias, induciendo broncoconstricción, hiperreactividad de las vías respiratorias,
exudación plasmática, secreción de moco e inflamación eosinofílica.
Efectos adversos: Zileutón, zafirlukast y montelukast están todos asociados con casos raros
de disfunción hepática; por tanto, las enzimas asociadas al hígado deben
ser monitorizadas. Varios casos de síndrome de Churg-Strauss se han
asociado con el uso de zafirlukast y montelukast.
El síndrome de ChurgStrauss es una vasculitis rara que puede afectar el corazón, los nervios
periféricos y los riñones, y se asocia con un aumento de los eosinófilos circulantes y el asma.
Tratamiento de inmunodepresión.
La inmunodepresión terapéutica (p. ej., con metotrexato, ciclosporina A,
sales de oro, inmunoglobulina intravenosa) se ha considerado en el asma,
cuando otros tratamientos no han tenido éxito o para reducir la dosis de
esteroides orales requeridos.
El aumento de IgE específica es una característica fundamental del asma
alérgica.
El omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que
bloquea la unión de IgE a los receptores de IgE de alta afinidad (FcεR1)
en los mastocitos y, por tanto, evita su activación por alérgenos.
El anticuerpo se administra por inyección subcutánea cada 2-4 semanas, y la dosis se calcula con base en el título de IgE circulante total.
El omalizumab reduce las necesidades de los corticosteroides orales e inhalados y disminuye en forma notable las exacerbaciones del asma. No todos los pacientes responden, y no hay predictores
clínicos claros de la respuesta clínica, lo que requiere una prueba de terapia (generalmente más de 4 meses).
Aunque la inmunoterapia específica es efectiva en la rinitis alérgica debida a alérgenos únicos, existe poca evidencia de que las inyecciones de
desensibilización a alérgenos comunes sean efectivas para controlar el
asma crónica (Rolland et al., 2009).
Nuevos fármacos en desarrollo para la enfermedad de las vías respiratorias
Se están desarrollando varias clases nuevas de medicamentos para el asma y la COPD, pero el desarrollo clínico ha sido lento y muchos tratamientos han demostrado ser ineficaces o están limitados por la toxicología y los perfiles de efectos secundarios (Barnes, 2012, 2013b).
Nuevos antagonistas de mediadores
El antagonismo de los receptores o de la síntesis de mediadores inflamatorios es un método lógico para el desarrollo de nuevos tratamientos para
el asma y la COPD.
El factor quimiotáctico para las células TH2 se ha identificado como prostaglandina D2, que actúa sobre un receptor DP2.
La tensión oxidativa es importante en el asma grave y la COPD, y puede
contribuir a la resistencia a los corticosteroides.
Los antioxidantes existentes incluyen vitaminas C y E y N-acetilcisteína.
Las citocinas desempeñan una función crítica en la perpetuación y amplificación de la inflamación en el asma y la COPD, lo que sugiere que las
anticitocinas pueden ser beneficiosas como terapia (Barnes, 2008a).
La interleucina 5 desempeña un papel fundamental en la inflamación
eosinofílica y también está implicada en la supervivencia y cebado de los
eosinófilos.
En pacientes cuidadosamente seleccionados con asma grave y eosinofilia persistente pese a la
administración de altas dosis de corticosteroides, hay una reducción significativa de las exacerbaciones y esteroides escasos u orales con un anticuerpo antiIL-5, el mepolizumab (Castro et al., 2014; Pavord et al., 2012).
El antagonismo de IL-4, que determina la síntesis de IgE y la inflamación eosinofílica, ha sido ineficaz en los estudios clínicos.
La producción de TNF-α aumenta en el asma y la COPD y puede desempeñar un papel clave en la inflamación de las vías respiratorias mediante la activación de NF-κB, AP-1 y otros factores de transcripción.
Antagonistas de los receptores de quimiocinas
Muchas quimiocinas participan en el asma y la COPD y desempeñan una función fundamental en el reclutamiento de células inflamatorias hacia los pulmones, como eosinófilos, neutrófilos, macrófagos y linfocitos.
Varias enzimas proteolíticas están involucradas en la inflamación crónica
de las enfermedades de las vías respiratorias. La triptasa de los mastocitos
tiene varios efectos sobre las vías respiratorias, que incluyen el aumento
de la capacidad de respuesta del músculo liso de las vías respiratorias a los
constrictores, el aumento de la exudación plasmática, la potenciación del
reclutamiento de eosinófilos y la estimulación de la proliferación de fibroblastos.
El NF-κB desempeña un papel importante en la orquestación de la inflamación crónica.
Inhibidores de proteína cinasa activados por mitógeno
Las vías de MAP cinasa están involucradas en la inflamación crónica. Ha
habido un interés particular en la vía p38 de MAP cinasa, que está bloqueada por una nueva clase de fármacos, como el losmapimod (Norman,
2015).
La hipersecreción de moco ocurre en la bronquitis crónica, en la COPD,
en la fibrosis quística y en el asma (Fahy y Dickey, 2010).
En la bronquitis
crónica, la hipersecreción de moco está relacionada con la irritación crónica por el humo del cigarrillo y puede implicar mecanismos neurales y
la activación de neutrófilos para liberar enzimas como elastasa de neutrófilos y proteinasa 3 que ejercen poderosos efectos estimulantes sobre la
secreción de moco.
Los fármacos anticolinérgicos sistémicos parecen reducir la eliminación mucociliar, pero esto no se observa con el bromuro de ipratropio ni
con el bromuro de tiotropio, lo que probablemente refleja su escasa absorción en el tracto respiratorio.
Varios agentes pueden reducir la viscosidad del esputo in vitro. Un grupo
consiste en derivados de la cisteína que reducen los enlaces de disulfuro
que unen las glucoproteínas a otras proteínas, como la albúmina y la IgA
secretora.
Estos fármacos también actúan como antioxidantes y, por tanto,
pueden reducir la inflamación de las vías respiratorias.
Los expectorantes son medicamentos orales que se supone que mejoran
la eliminación del moco.
Dichos medicamentos a menudo son eméticos que se administran en
dosis subeméticas sobre la base de que la irritación gástrica puede estimular un aumento en la eliminación de la mucosidad a través de un mecanismo reflejo.
Antitusígenos
A pesar de que la tos es un síntoma común de la enfermedad de las vías
respiratorias, sus mecanismos son poco conocidos y el tratamiento actual
es insatisfactorio (Pavord y Chung, 2008).
Las infecciones virales del tacto respiratorio superior son la causa más común de tos; la tos pos viral
suele ser autolimitada y, por lo general, medicada por el paciente.
Siempre que sea posible, trate la causa subyacente, no la tos. El asma comúnmente se presenta como tos y la tos generalmente responderá a los
ICS. Un síndrome caracterizado por la tos en asociación con eosinofilia
en el esputo, pero sin hiperreactividad de las vías respiratorias, denominado bronquitis eosinofílica, también responde a los ICS (Birring et al.,2003).
Los opiáceos tienen un mecanismo central de acción en los MOR en el
centro de la tos medular, pero existe cierta evidencia de que pueden tener acción periférica adicional sobre los receptores de la tos en las vías
respiratorias proximales.
El dextrometorfano es un antagonista de los receptores NMDA con actividad a nivel central. También puede antagonizar los receptores opioides.
El benzonatato, un anestésico local, actúa periféricamente al anestesiar los
receptores de estiramiento ubicados en las vías respiratorias, los pulmones
y la pleura.
Los efectos secundarios incluyen mareo y disfagia. Las convulsiones y el paro cardiaco han ocurrido después de ingesta de comida.
La gabapentina y la pregabalina son GABA análogos que inhiben la neurotransmisión y han sido usados en síndromes de dolor neuropático.
Otros fármacos
Según se informa, varios otros medicamentos tienen pequeñas ventajas
en la protección contra sustancias que producen tos o en reducir la tos en
enfermedades pulmonares.
Existe una necesidad clara de desarrollar nuevos tratamientos más eficaces para la tos, en particular fármacos que actúen periféricamente para
evitar la sedación.
Varios tipos de canales de ion TRP han sido descritos en la vía aérea de
los nervios sensoriales y pueden ser activados por varios mediadores y
factores físicos, causando la tos. TRPV1 (antes denominado receptor vanilloide) es activado por capsaicina, H+, y bradicinina, todos los cuales
son potentes agentes tusivos.
Antagonistas de los receptores de ATP
El adenosín trifosfato es un agente tusivo potente y estimula la tos en pacientes con asma y COPD vía activación de receptores P2X3 en nervios
aferentes (Basoglu et al., 2015).
Fármacos para la disnea
Los broncodilatadores deberían reducir la dificultad respiratoria en pacientes con obstrucción de vía aérea.
Los estimulantes respiratorios selectivos se indican si hay alteración en la
ventilación como consecuencia de sobredosis con sedantes, depresión
respiratoria posanestésica e hipoventilación idiopática.
En dosis bajas (0.5 mg/kg IV), el doxapram estimula los quimiorreceptores carotídeos; en dosis más altas, estimula los centros respiratorios medulares. Su efecto es transitorio; de forma que, la infusión intravenosa
(0.3-3 mg/kg por minuto) es necesaria para el efecto sostenido.
Los efectos no deseados incluyen náusea, diaforesis, ansiedad y alucinaciones.
El bismesilato de almitrina es un derivado de la piperazina, que parece
estimular de manera selectiva los quimiorreceptores periféricos y carece
de acciones centrales.
El inhibidor de la anhidrasa carbónica acetazolamida (véase capítulo 25)
induce acidosis metabólica y así estimula la ventilación, pero no se utiliza
de manera amplia, porque el desequilibrio metabólico que produce puede ser nocivo en casos de acidosis respiratoria.
La naloxona es un antagonista opioide competitivo que se indica únicamente si la depresión ventilatoria se debe a la sobredosis de opioides.
El flumazenil es un antagonista de los receptores de benzodiazepinas que
puede revertir la depresión respiratoria debida a sobredosis de benzodiazepinas (Veiraiah et al., 2012).
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