Autacoides derivados de los lípidos: Eicosanoides y factor activador de plaquetas
Autacoides derivados de los lípidos: Eicosanoides y factor activador de plaquetas
Objetivo: Determinar los aspectos de gran importancia sobre los eicosanoides y factor activador de plaquetas y su grupo de fármacos de elección para el tratamiento.
Los lípidos de la membrana suministran el sustrato para la síntesis de eicosanoides y PAF. Los metabolitos del ácido araquidónico (AA, arachidonic acid), incluidos prostaglandina (PG), prostaciclina (PGI2), tromboxano A (TxA2), leucotrieno (LT) y productos de epoxigenasa de los citocromos P450 (CYP), los eicosanoides en su conjunto, no se almacenan, sino que son producidos por la mayoría de las células cuando varios estímulos físicos, químicos y hormonales activan acilhidrolasas que hacen disponible el araquidonato.
Video 1.2 sobre que son los lípidos eicosanoides.
Eicosanoides
Los eicosanoides, del griego eikosi (“veinte”) se forman a partir de precursor de ácidos grasos esenciales que contienen 20 carbonos y 3, 4 o 5 enlaces dobles: ácido 8,11,14-eicosatrienoico (ácido dihomo-γ-linolénico), ácido 5,8,11,14-eicosatetraenoico y EPA.
Documento sobre los eicosanoides
video 1.2 sobre que es la Biosíntesis de manera más explicada.
Biosíntesis
La biosíntesis de eicosanoides está limitada por la disponibilidad de AA y depende principalmente de la liberación de AA esterificado de los fosfolípidos de membrana u otros lípidos complejos por acilhidrolasas, especialmente PLA2.
La prostaglandina endoperóxido G/H sintasa se llama ciclooxigenasa o
COX coloquialmente.
Los prostanoides se distinguen por sustituciones en sus anillos de ciclopentano del número de dobles enlaces en sus cadenas laterales, como lo indican los subíndices numéricos (el ácido dihomo-γ-linolénico es el precursor de la serie1, el AA para la serie2 y el EPA para la serie3). Los prostanoides derivados de AA tienen el subíndice 2 y son las principales series en mamíferos.
Productos de las lipoxigenasas: Los principales productos de las vías LOX son los derivados de ácidos
grasos hidróxidos conocidos como HETE, LT, y LX. (Haeggström y Funk, 2011; Powell y Rokach, 2015). Los LT juegan un
papel fundamental en el desarrollo y persistencia de la respuesta inflamatoria.
Productos de CYP: Las epoxigenasas CYP, principalmente CYP2C y CYP2J metabolizan el AA en EET (Fleming, 2014). En las células endoteliales los EET funcionan como EDHF, particularmente en la circulación coronaria. La biosíntesis se altera por factores genéticos, nutricionales y farmacológicos, que afectan la expresión de CYP.
Otras vías
Los eicosanoides, una familia de los isómeros eicosanoides, se generan
por la oxidación catalizada radical libre no enzimática de AA. Estos compuestos, diferente de la PG, se forman inicialmente esterificados en fosfolípidos y liberados por las PL; los eicosanoides entonces circulan y se
metabolizan y se excretan por la orina.
La inhibición de PLA2 disminuye la liberación del ácido graso precursor
y la síntesis de todos sus metabolitos. Las PLA2 pueden ser inhibidas por
fármacos que reduzcan la accesibilidad de Ca²+.
La mayoría de los eicosanoides son inactivados rápida y eficientemente.
Un paso inicial rápido, catalizado por enzimas PG específicas ampliamente distribuidas, en el que las PG pierden la mayoría de su actividad biológica.
Un segundo paso en el que estos metabolitos se oxidan, probablemente por enzimas idénticas a aquellas responsables de la oxidación β y ω
de los ácidos grasos.
El pulmón, el riñón y el hígado juegan papeles destacados en las reacciones catalizadas enzimáticamente. La eliminación metabólica requiere un transportador de PG de respuesta celular dependiente de la energía y posiblemente otros transportadores (Schuster et al., 2002).
Propiedades farmacológicas Los eicosanoides funcionan a través de GPCR específicos que se acoplan a los sistemas de segundo mensajero intracelulares para modular la actividad celular.
Las PG activan receptores de membrana localmente cerca de sus lugares
de formación. Los receptores de eicosanol interactúan con Gs, Gi y Gq
para modular las actividades de adenilil ciclasa y PLC.
Receptores leucotrienos
Existen dos receptores para LTB4 (BLT1 y BLT2) y CysLT1 y CysLT2 (Bäck et al., 2011, 2014).El receptor fMLP-2 también se une a LXA4, pero la importancia funcional de este ligando in vivo todavía es controvertida.
Otros agentes: Otros productos derivados de AA (p. ej., isoprostanos, EET) tienen actividades biológicas potentes, y existe evidencia para distintos receptores para algunas de estas sustancias.
Acciones fisiológicas y efectos farmacológicos
La amplia biosíntesis y múltiples acciones farmacológicas de los eicosanoides se reflejan en su compleja fisiología y fisiopatología. El conocimiento de la distribución de los principales receptores eicosanoides ayuda a poner en perspectiva esta complejidad.
Debido a su corta t1/2, los prostanoides actúan localmente y por lo general se considera que no afectan el tono sistémico vascular en forma directa. Pueden modular el tono vascular localmente en sus sitios de
biosíntesis o a través de efectos renales u otros efectos indirectos.
La PGI2, el metabolito araquidonato más importante liberado del endotelio vascular se deriva en primera instancia de COX-2 en seres humanos.
La prostaglandina E2 también puede causar vasoconstricción a través de la activación de EP1 y EP3. La infusión de PGD2 en seres humanos resulta en rubor, congestión nasal e hipotensión.
Plaquetas
El agregado de plaquetas conduce a la activación de la fosfolipasa de membrana, con la liberación de AA y la consecuente biosíntesis eicosanoide. En las plaquetas humanas, TxA2 y 12-HETE son los dos principales eicosanoides formados, aunque los eicosanoides de otras fuentes (p. ej., la PGI2 derivada del endotelio vascular) también afecta la función de las plaquetas.
Las plaquetas maduras expresan sólo COX-1. El producto principal de COX-1 en las plaquetas, la TxA2, induce la agrupación de plaquetas y amplifica la señal para otros agonistas de plaquetas más potentes, como trombina y ADP.
Inflamación e inmunidad
La prostaglandina E2 y la PGI2 son prostanoides proinflamatorios predominantes como resultado del aumento de la permeabilidad vascular y
el flujo sanguíneo en la región inflamada.
La PGE2 actúa en los linfocitos T para inhibir
la proliferación de estimulación mitogénica y la liberación de linfocina por las células sensibilizadas.
Una mezcla compleja de autacoides se libera cuando el tejido del pulmón
sensibilizado es afrontado por el antígeno apropiado, incluyendo el
broncodilatador derivado de COX y sustancias constrictoras de los bronquios.
Aproximadamente 10% de las personas a las que se administra ácido
acetilsalicílico o NSAID desarrolla broncoespasmos. Esto parece atribuirse a un cambio en el metabolismo de AA para la formación de LT. Esta
desviación parece involucrar a COX-1, pero no a COX-2.
Las prostaglandinas E2 y PGF2 estimulan la contracción del músculo longitudinal principal del estómago y el colon. Los endoperóxidos PG, TxA2, PGI2 también producen contracción, pero son menos activos. El músculo circular generalmente se relaja en respuesta a la PGE2 y se contrae en respuesta a PGF2α.
La PGE2 y la PGI2 contribuyen, en el estómago, al incremento de la secreción de mucus (citoprotección), a la secreción reducida de ácido y del contenido de pepsina.
La PGE2 y sus análogos también inhiben el daño gástrico causado por una variedad de agentes ulcero génicos y promueven la cura de las úlceras gástricas y duodenales.
Los fragmentos del útero humano no grávido se contraen por PGF2α y TxA2, pero se relajan por las PGE. La sensibilidad a la respuesta contráctil es más prominente antes de la menstruación, mientras que la relajación es mayor a mitad del ciclo.
Riñón
Las PGE2 y PGI2 derivadas de la ciclooxigenasa-2 incrementan el flujo sanguíneo medular, lo que resulta en diuresis por presión, e inhibe la reabsorción del sodio tubular (Hao y Breyer, 2007).
La expresión del COX-2
medular se incrementa durante la ingestión alta de sal.
Los productos
derivados de la COX promueven la excreción de la sal en los conductos recolectores.
El síndrome de Bartter es un rasgo recesivo autosómico que se manifiesta como alcalosis metabólica hipocalemia.
Ojos
La prostaglandina E2 produce fiebre. El hipotálamo regula el nivel normal de la temperatura corporal, que se eleva por pirógenos endógenos como el IL-1β, IL-6, TNF-α e interferones (Morrison y Nakamura, 2011).
Dolor
Los mediadores inflamatorios, que incluyen LT y PG, aumentan la sensibilidad a los nociceptores y potencian la percepción del dolor.
Tanto la PGE2, a través de los EP1 y EP4, como la PGI2, vía los IP,
reducen el umbral de la estimulación de nociceptores, lo que causa “sensibilidad periférica”.
La administración sistémica de PGE2 aumenta las concentraciones de circulación de ACTH, la hormona del crecimiento, la prolactina y las gonadotropinas. Otros efectos incluyen la estimulación de la producción de
esteroides en las glándulas suprarrenales, la estimulación de la liberación
de insulina, y efectos similares a la tirotropina en la tiroides.
Hueso
Las prostaglandinas son moduladores potentes del metabolismo óseo.
COX-1 se expresa en el hueso sano, mientras que COX-2 es regulada en
escenarios como la inflamación y durante la tensión mecánica. La PGE2
estimula la formación de hueso al incrementar la osteoblastogénesis y la
resorción ósea vía activación de osteoclastos.
Cáncer
La inhibición farmacológica o eliminación genética de COX-2 refrena la
formación de tumores en modelos de colon, mama, pulmón y otros cánceres. Amplios estudios epidemiológicos en seres humanos informaron
que el uso incidental de NSAID se asocia a reducciones significativas en
el riesgo relativo de desarrollar estos y otros cánceres.
Inhibidores y antagonistas
Los NSAID son muy usados como fármacos antiinflamatorios, mientras
que el ácido acetilsalicílico en dosis bajas se emplea frecuentemente para el cardio protección. Los antagonistas de LT son clínicamente útiles en el tratamiento del asma, y los de FP se usan para tratar
el glaucoma de ángulo abierto.
Prostanoides y sus análogos
Los prostanoides tienen una corta t1/2 en la circulación, y su administración sistemática produce efectos adversos significativos. Sin embargo, varios prostanoides son de utilidad clínica en las siguientes situaciones.
Trabajo de parto y aborto terapéutico: Las prostaglandinas E2, PGF2α y
sus análogos se utilizan para inducir el trabajo de parto a término y poner
fin al embarazo en cualquier etapa al promover las contracciones uterinas. Sus agentes facilitan la labor de parto al promover la maduración y
dilatación del cérvix.
Mantenimiento del conducto arterioso persistente. El conducto arterioso
en recién nacidos es altamente sensible a la vasodilatación por PGE1.
Mantener un conducto persistente puede ser termodinámicamente importante en algunos recién nacido.
Citoprotección gástrica: Varios análogos de PG se utilizan para suprimir
la ulceración gástrica. El misoprostol, un análogo de PGE1, está aprobado
para la prevención de úlceras gástricas inducidas por NSAID y es casi tan
efectivo como el inhibidor de bomba de protones omeprazol.
Impotencia: La prostaglandina E1 (alprostadil), suministrada como inyección intracavernosa o supositorio uretral, es un tratamiento de segunda línea para la disfunción eréctil.
Hipertensión pulmonar: La terapia a largo plazo con PGI2 (epoprostenol),
vía infusión intravenosa, mejora los síntomas y puede retardar o prevenir
la necesidad de trasplante pulmonar o de corazón y pulmón en muchos
pacientes.
Glaucoma: El latanoprost, un derivado de PGF2α estable y de acción prolongada, fue el primer prostanoide utilizado para el glaucoma. El bimatoprost, el tafluprost y el travoprost son prostanoides similares con efectos
hipotensivos oculares.
Factor activador de plaquetas
En 1971, Henson demostró que un factor soluble liberado por los leucocitos causaba agregación plaquetaria. Benveniste y colaboradores caracterizaron el factor como un lípido polar y lo denominaron factor activador de plaquetas.
Química y biosíntesis
El factor activador de plaquetas (1-O-alquil-2-acetil-sn-glicerol-3-fosfocolina) representa una familia de fosfolípidos porque el grupo alquilo en posición 1 puede variar en longitud de 12 a 18 átomos de carbono (Prescott et al., 2000).
El factor activador de plaquetas no se almacena en las células, sino que se
sintetiza en respuesta a la estimulación. El PAF se sintetiza mediante plaquetas, neutrófilos, monocitos, mastocitos, eosinófilos, células mesangiales renales, células medulares renales.
Mecanismo de acción del PAF
El PAF extracelular ejerce su acción al estimular un GPCR específico (Honda et al., 2002). El receptor de PAF se acopla a Gq (para activar la vía de PLC-IP3-Ca2+) y a Gi (para inhibir la adenilil ciclasa). La activación consecuente de los PLA2, C y D dan lugar a segundos mensajeros, que incluyen PGs, TxA2 o LT derivados de mediadores de los efectos de PAF.
El factor activador de plaquetas suele considerarse como un mediador de
eventos patológicos y se le ha implicado en el asma alérgica, choque endotóxico, pancreatitis aguda, ciertos cánceres, inflamación dérmica y enfermedades cardiovasculares inflamatorias tales como ateríosle.
La administración experimental de PAF reproduce muchos de los signos
y síntomas en el choque anafiláctico.
Plaquetas
El receptor de PAF se expresa de manera constitutiva en la superficie de
las plaquetas. El PAF estimula con potencia la agregación de plaquetas.
La inyección intravenosa de PAF causa la formación de agregados plaquetarios intravasculares y trombocitopenia.
Leucocitos
El factor activador de plaquetas es un potente y común activador de células inflamatorias. El PAF estimula una variedad de respuestas en PMN
(eosinófilos, neutrófilos y basófilos). Estimula los PMN para agregar, desgranular y generar radicales libres y LT.
Músculo liso
El factor activador de plaquetas contrae el músculo liso GI, uterino y pulmonar. El PAF aumenta la amplitud de las contracciones uterinas espontáneas; estas contracciones son inhibidas por inhibidores de la síntesis de
PG.
Estómago
Además de contraer el fondo del estómago, el PAF es el más potente ulcerógeno conocido. Cuando se administra por vía intravenosa, causa erosiones hemorrágicas de la mucosa gástrica que se extienden hacia la
submucosa.
Riñón
El factor activador de plaquetas disminuye el flujo sanguíneo renal, la tasa de filtración glomerular, el volumen urinario y la excreción de Na+
sin
cambios en la hemodinámica sistémica.
Otros
El factor activador de las plaquetas, un potente mediador de la angiogénesis ha sido implicado en el cáncer de mama y de próstata. La deficiencia de PAF-AH se ha asociado con pequeños incrementos en una variedad
de enfermedades cardiovasculares y trombóticas en algunas poblaciones
humanas.
Existen varios antagonistas del receptor de PAF experimentales que inhiben selectivamente las acciones de PAF in vivo e in vitro. Ninguno ha demostrado ser clínicamente útil. Por tanto, el PAF sintético, cuando se
administra en cantidades suficientes, ejerce un amplio espectro de efectos.
Bibliografía: Brunton, L. L., PhD, Hilal-Dandan, R., PhD, & Knollmann, B. C., MD PhD. (2018). las Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman e Gilman - 13.ed. Artmed Editora.
La información es clara, escribe de forma veraz y concisa la manera en la que actúan los autacoides derivados de los lípidos, tanto las funciones que desempeñan en las diversas enfermedades como también el mecanismo de acción en los medicamentos y en los órganos afectados.
ResponderEliminarMuy buena información, es muy necesario tener conocimiento sobre este tema tan importante.
ResponderEliminarDe manera detallada se nos informa sobre la aplicación de autacoides, donde realizan si función, una información muy importante para los del área de salud , ya que en cualquier momento de la carrera tendremos que aplicarlos.
ResponderEliminarExecelnte contenido lo me llamo atencion fue
ResponderEliminarlos prostanoides actúan localmente y por lo general se considera que no afectan el tono sistémico vascular en forma directa.